从SARS到MERS，冠状病毒成为人们关注的焦点-胜祥之道

冠状病毒（CoV）以前被认为是对人类相对无害的呼吸道病原体。然而，由于人畜共患病毒穿越物种屏障，导致由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸系统综合症冠状病毒（MERS-CoV）引起的两次严重呼吸道感染暴发，造成了高致病性和人口死亡率。这引起了CoV的全球关注，并强调了在国际边界控制传染性病原体的重要性。在这篇综述中，我们集中于我们对SARS-CoV和MERS-CoV的流行病学，发病机制，预防和治疗的当前理解，并提供了有关棘突蛋白（S蛋白）在蛋白质上的关键结构和功能的详细信息。这些病毒的表面。为了建立更合适的动物模型，我们比较了目前的动物模型，概括了发病机理，并总结了宿主受体在多种物种中促进不同宿主亲和力的潜在作用。我们概述了仍需要充分阐明这些病毒的致病机制，构建可复制的动物模型并最终制定对策，以征服不仅是SARS-CoV和MERS-CoV，而且还应征服这些新兴冠状病毒的对策。

关键字：

冠状病毒；SARS冠状病毒；市场汇率刺突蛋白动物模型预防与治疗

1.简介

在首次发生严重急性呼吸道综合症（SARS）之前，已知数量有限的冠状病毒在人体内传播，仅引起轻度疾病，例如普通感冒[ 1 ]。继2003年SARS流行[ 2，3 ]，很明显，冠状病毒可以跨在人类的物种障碍并导致危及生命的感染。因此，需要进一步关注这些新的冠状病毒。

21世纪见证了两种以前无法识别的冠状病毒在世界范围内传播，它们是高致病性的重度急性呼吸综合症冠状病毒（SARS-CoV）[ 4 ]和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）。从2002年11月开始，中国[ 5 ]出现了前所未有的人与人之间SARS-CoV的医院间传播，并伴随着高死亡率。在全球范围内的共同努力导致SARS冠状病毒的快速鉴定以及在流行病预防方面的显着科学进步。此外，SARS从2003年12月到2004年1月的人畜共患病传播[ 6]为研究人员提供了有关这种新型冠状病毒起源的见解。值得注意的是，SARS大流行在2004年宣布结束，当时没有再检测到患者感染。随后，某些SARS-CoV的样病毒在证明感染人体细胞没有事先适应的能力蝙蝠实测值[ 7，8 ]这表明SARS-CoV的或SARS-CoV的样病毒的重新出现的可能性。

十年后的2012年6月，在沙特阿拉伯一名因急性肺炎和肾衰竭死亡的男性患者的痰液中分离出了另一种高致病性和新型冠状病毒MERS-CoV [ 9 ]。据报道有医院感染，国际旅行导致中东呼吸综合征冠状病毒传播到阿拉伯半岛以外的国家，使其成为全球致病菌。2015年5月，由于一名中东人返回，韩国爆发了中东呼吸综合征[ 10]。根据过去十年中管理SARS-CoV流行病的经验教训，在阐明MERS-CoV生物学特性方面取得了巨大进展。科学进步使我们对MERS-CoV的流行病学和发病机理有了快速而系统的了解。

SARS-CoV和MERS-CoV具有几个重要的共同特征，这些特征促成医院内传播，下呼吸道中病毒的优先复制以及病毒免疫病理学。这篇综述着重介绍了这些病毒的流行病学和发病机理，包括我们对它们的生物学特性，传播和在宿主中复制的当前了解。CoV的突突蛋白（S蛋白）在病毒感染和发病机理中起关键作用。作为CoV的关键表面定位三聚体糖蛋白，它们引导进入宿主细胞。在这篇综述中，我们总结了S蛋白的结构和功能以及针对它们的治疗剂。此外，我们将探讨冠状病毒与宿主之间的相互作用如何导致致病性结果，并讨论潜在的治疗方案，并描述了最近的哺乳动物模型，这些模型密切概括了致病过程，并为SARS-CoV和MERS-CoV的预防和治疗策略的发展做出了贡献。尽管已在动物和体外模型中确定了SARS和MERS的几种潜在疗法，但仍缺乏人体临床试验，这阻碍了这些潜在对策的发展。

2. SARS-CoV和MERS-CoV的流行病学

非典和MERS [的爆发之前2，9 ]，COVS的临床重要性和流行的可能性已经被研究人员，（公认表1）。2002年，起源于中国广东省的SARS流行病使29个国家的8098例患者中的916人死亡[ 11]，将SARS确定为21世纪的第一种新型传染病。十年后，世界卫生组织（WHO）发布了2012年至2018年9月16日发生的2254例经实验室确认的MERS-CoV病例，在27个国家中至少有800例死亡。值得注意的是，最近对这种感染的病毒学和遗传学的研究中，有80％以上表明蝙蝠可能是SARS和MERS-CoV的天然库。果子狸[ 12 ]和单峰驼骆驼[ 13 ]也分别SARS和MERS的可能中介主机，，传播之前对人体[ 14 ]。

表1. 严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的流行病学和生物学特征。

SARS-CoV和MERS-CoV的传播机制尚未完全了解。对于从动物到人类的传播，与中间宿主的直接接触可能是一种途径。最近的报道表明，沙特阿拉伯骆驼工人的MERS-CoV感染率很高，可能有助于MERS的传播[ 15 ]。一些习俗和习惯也可能有助于传播，例如食用牛奶，尿液或未煮熟的肉。通过这种方式，MERS冠状病毒从单峰骆驼骆驼直接到人，主要是在阿拉伯半岛传播，这被认为是传输的从动物到人类的主要途径，导致显著的发病率和死亡率[ 16，17]。还发现了人与人之间的传播，特别是通过医院传播。延误诊断在医院可能导致继发病例的医护人员，家人或其他患者同住一间间[ 18，19，20，21，22 ]。在报告的SARS病例中，中国有22％是医护人员，而加拿大则有40％以上是医护人员[ 23 ]。在中东[ 16 ]和大韩民国[ 22 ] 类似地看到了中东呼吸综合征的医院内传播]。其他国家的暴发都是由中东或北非的报道病例造成的，而传播是国际旅行的结果。SARS和MERS都造成了大规模暴发，给公众健康和经济造成了重大影响。

3. SARS-CoV和MERS-CoV的发病机制

尽管我们目前对SARS-CoV和MERS-CoV感染的发病机理的了解仍不清楚，但我们总结了目前已知的情况（表2）。

表2. SARS-CoV和MERS-CoV的基因组表征。

冠状病毒是最大的一种正链RNA病毒（26–32 kb），因为它们的直径约为125 nm [ 24 ]，并包括四个属（α，β，γ和δ型冠状病毒）[ 25]。目前，已经确认了六种人类冠状病毒（HCoV）：HCoV-NL63和HCoV-229E，它们属于α-冠状病毒属。和HCoV-OC43，HCoV-HKU1，SARS-CoV和MERS-CoV属于β冠状病毒属。SARS-CoV和MERS-CoV是人类严重肺炎的两个主要原因，它们具有一些共同的冠状病毒结构特征。同样，它们的基因组组织是典型的冠状病毒，具有一个包膜的单正链RNA基因组，该基因组编码四个主要病毒结构蛋白，即刺突（S），包膜（E），膜（M）和核衣壳（N）蛋白质3–5，其遵循特征基因顺序[5'-复制酶（rep基因），刺突（S），包膜（E），膜（M），核衣壳（N）-3']，且两者均具有较短的非翻译区总站（图1）。病毒膜包含S，E和M蛋白，而突突蛋白在病毒进入中起着至关重要的功能作用。的代表基因编码非结构蛋白，并构成在5'端的基因组中的大约三分之二。详细地说，S蛋白负责受体结合和随后的病毒进入到宿主细胞中，因此，是一个主要的治疗靶点[ 26，27 ]。M和E蛋白在病毒装配中起重要作用，而N蛋白是RNA合成所必需的。

图1。 SARS-CoV和MERS-CoV的S蛋白基因组组织和功能结构域的示意图。SARS-CoV和MERS-CoV的单链RNA基因组编码两个大基因，ORF1a和ORF1b基因，它们编码16个在整个冠状病毒中高度保守的非结构蛋白（nsp1-nsp16）。结构基因编码结构蛋白，刺突（S），包膜（E），膜（M）和核衣壳（N），这是所有冠状病毒的共同特征。辅助基因（绿色阴影）在数量，基因组组织，序列和功能方面是不同冠状病毒所独有的。每个S蛋白的结构显示在基因组组织下方。S蛋白主要包含S1和S2亚基。每个区域中的残基编号代表它们在SARS和MERS的S蛋白中的位置，分别。S1 / S2裂解位点用虚线突出显示。SARS-CoV，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；CP，胞质结构域；FP，融合肽；HR，七拼重复；RBD，受体结合结构域；RBM，受体结合基序；SP，信号肽；TM，跨膜结构域。

SARS-CoV基因组的长度为29,727个核苷酸，包括11个开放阅读框（ORF）。SARS-CoV rep基因约占基因组的三分之二，编码至少两种多蛋白（由ORF1a和ORF1b编码），这些蛋白经过共翻译蛋白水解过程。在第2组的ORF1b和S与某些第3组的冠状病毒之间，存在一个编码血凝素酯酶的基因[ 4 ]，而在SARS-CoV中未检测到。由于许多原因，该病毒与先前报道的冠状病毒明显不同，例如S蛋白的短锚点，小ORF的特定数量和位置以及仅存在一个PLP ^pro拷贝。

MERS-CoV基因组比SARS-CoV基因组长30,119个核苷酸，并具有5'末端帽结构，在3'末端带有多聚（A）尾巴，并且rep基因包含16基因组5'末端的非结构蛋白（nsp1-16）。四个结构蛋白（S，E，M和N）和五个辅助蛋白（ORF3，ORF4a，ORF4b，ORF5和ORF8）在基因组3'端构成约10 kb。与其他一些β-冠状病毒不同，MERS-CoV基因组不编码血凝素-酯酶（HE）蛋白[ 1]。MERS-CoV的基因组分析表明，在MERS-CoV爆发期间可能发生基因重组[ 9]。MERS-CoV和SARS-CoV分别具有5和8个辅助蛋白，它们可能通过对先天免疫应答有害而帮助病毒逃避免疫系统。这些差异可能导致对MERS-CoV中1型干扰素（IFN）的诱导和信号传导作用的敏感性高于SARS-CoV。

4. SARS-CoV和MERS-CoV的比较病理学和生命周期

SARS和MERS均会因这些新型冠状病毒引起严重的肺炎，其发病机理具有相似性（图2）[ 28]。

图2。宿主细胞中SARS-CoV和MERS-CoV的生命周期。SARS-CoV和MERS-CoV通过内体途径进入靶细胞。SARS和MERS的S蛋白分别与细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）和细胞受体二肽基肽酶4（DPP4）结合。病毒进入宿主细胞后，病毒RNA在细胞质中暴露出来。翻译ORF1a和ORF1ab产生pp1a和pp1ab多蛋白，它们被ORF1a编码的蛋白酶切割，产生16个非结构蛋白，形成RNA复制酶-转录酶复合物。这种复合物通过复制和转录来驱动负义RNA [（-）RNA]的产生。复制期间，将生成基因组的全长（-）RNA副本，并将其用作全长（+）RNA基因组的模板。在转录过程中，通过不连续转录产生7-9个亚基因组RNA的子集，包括编码所有结构蛋白的RNA。尽管不同的亚基因组mRNA可能包含几个开放阅读框（ORF），但仅翻译第一个ORF（最接近5'端）。病毒核衣壳由细胞质中的基因组RNA和N蛋白组装而成，然后萌芽进入ERGIC（内质网（ER）-高尔基体中间区室）内腔。然后通过胞吐作用将病毒颗粒从被感染的细胞中释放出来。SARS-CoV，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；S，秒杀；E，信封；M，膜；N，核衣壳。通过不连续转录产生。尽管不同的亚基因组mRNA可能包含几个开放阅读框（ORF），但仅翻译第一个ORF（最接近5'端）。病毒核衣壳由细胞质中的基因组RNA和N蛋白组装而成，然后萌芽进入ERGIC（内质网（ER）-高尔基体中间区室）内腔。然后通过胞吐作用将病毒颗粒从被感染的细胞中释放出来。SARS-CoV，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；S，秒杀；E，信封；M，膜；N，核衣壳。通过不连续转录产生。尽管不同的亚基因组mRNA可能包含几个开放阅读框（ORF），但仅翻译第一个ORF（最接近5'端）。病毒核衣壳由细胞质中的基因组RNA和N蛋白组装而成，然后萌芽进入ERGIC（内质网（ER）-高尔基体中间区室）内腔。然后通过胞吐作用将病毒颗粒从被感染的细胞中释放出来。SARS-CoV，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；S，秒杀；E，信封；M，膜；N，核衣壳。病毒核衣壳由细胞质中的基因组RNA和N蛋白组装而成，然后萌芽进入ERGIC（内质网（ER）-高尔基体中间区室）内腔。然后通过胞吐作用将病毒颗粒从被感染的细胞中释放出来。SARS-CoV，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；S，秒杀；E，信封；M，膜；N，核衣壳。病毒核衣壳由细胞质中的基因组RNA和N蛋白组装而成，然后萌芽进入ERGIC（内质网（ER）-高尔基体中间区室）内腔。然后通过胞吐作用将病毒颗粒从被感染的细胞中释放出来。SARS-CoV，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；S，秒杀；E，信封；M，膜；N，核衣壳。

SARS是一种新兴的传染性病毒病，其特征在于下呼吸道的严重临床表现，导致弥漫性肺泡损伤。SARS-CoV通过人与人直接接触通过呼吸道分泌物（例如飞沫）传播。宿主暴露于病毒后，病毒会与表达病毒受体的细胞结合，其中血管紧张素转化酶2（ACE2）是主要受体之一，而CD209L是具有较低亲和力的另一种受体[ 29 ]。在呼吸道中，ACE2在肺泡，气管，支气管，支气管浆液性腺[ 30 ]，肺泡单核细胞和巨噬细胞[ 31 ] 的上皮细胞上广泛表达]。病毒进入并在这些靶细胞中复制。然后，成熟的病毒体从原代细胞中释放出来并感染新的靶细胞[ 32 ]。此外，作为表面分子，ACE2还扩散地位于动脉和静脉的内皮细胞，肠的粘膜细胞，肾脏的肾小管上皮细胞，肾小管的上皮细胞以及脑神经元和免疫细胞上，从而提供各种易感细胞至SARS-CoV的[ 33，34]。SARS患者的呼吸道分泌物，尿液，粪便和汗液中含有感染性病毒颗粒，这些颗粒可能会排泄到环境中并污染环境。由于激活的促炎性趋化因子和细胞因子水平升高，SARS-CoV感染可导致呼吸急促恶化和衰竭的非典型肺炎[ 35 ]。

对于人类的MERS-CoV感染，主要受体是多功能细胞表面蛋白二肽基肽酶4（DPP4，也称为CD26）[ 36 ]，其在肾脏，肺泡，小肠，肝脏的上皮细胞中广泛表达和前列腺，以及激活的白细胞[ 37 ]。与此相符的是，MERS-CoV可以感染多种人类细胞系，包括下呼吸道，肾脏，肠和肝细胞以及组织细胞，如细胞系敏感性研究所示[ 38]]，表明体外MERS-CoV组织嗜性的范围比任何其他CoV都大。MERS冠状病毒引起的急性，高度致死性肺炎，肾功能不全的各种临床症状，包括，但不限于，发热，咳嗽，咽痛，肌肉痛，胸痛，腹泻，呕吐，腹痛[ 39，40 ]。MERS动物模型中的肺部感染显示嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及肺泡水肿[ 41 ]。MERS-CoV的进入受体（DPP4）在肾脏中也高表达，通过缺氧性损伤或直接感染上皮引起肾功能不全[ 42 ]。值得注意的是，与SARS-CoV不同，MERS-CoV具有感染人树突状细胞的能力[ 43]和巨噬细胞[ 44 ]在体外，从而帮助病毒破坏免疫系统。T细胞由于其大量的CD26而成为MERS-CoV的另一个靶标[ 45 ]。这种病毒可能解除管制的抗病毒的T细胞应答是由于T细胞的细胞凋亡[刺激45，46 ]。MERS冠状病毒也可能导致免疫失调[ 47 ]通过刺激减弱先天免疫反应，迟发促炎细胞因子的诱导在体外和体内[ 44，48，49 ]。

5. SARS和MERS-CoV Spike蛋白：抗病毒药物的主要靶标

5.1。SARS-CoV和MERS-CoV穗蛋白的结构

S蛋白的三聚体组成SARS-CoV的尖峰，并提供了1255个氨基酸长的表面糖蛋白前体的形成。大多数蛋白质和氨基末端位于病毒颗粒或细胞表面的外部[ 50]。S蛋白的预期结构包括四个部分：位于N端的1至12位氨基酸信号肽，13至1195位氨基酸的细胞外结构域，1196至1215位氨基酸的跨膜结构域和细胞内结构域蛋白酶，例如Xa因子，胰蛋白酶和组织蛋白酶L，可将SARS-CoV S蛋白裂解为两个亚基，即S1和S2亚基，从1216至1255位氨基酸。位于S1亚基（氨基酸318-510）的最小受体结合域（RBD）可以与宿主细胞受体ACE2结合。RBD在与受体相互作用期间显示出凹面。整个受体结合环，称为受体结合基序（RBM）（氨基酸424-494），位于RBD上，负责与ACE2完全接触。重要的，51，52 ]。最近关于小动物，小鼠和大鼠的研究表明，这两个残基的任何变化都可能改善动物对人或人与人之间的传播，并促进有效的跨物种感染[ 53 ]。S2亚基介导SARS-CoV与靶细胞之间的融合，并包括七边重复1（HR1）和HR2域，其HR1区比HR2区长。

类似于SARS冠状病毒，在感染过程中，MERS冠状病毒的S蛋白裂解成一个受体结合亚基S1和膜融合亚基S2 [ 54，55，56，57 ]。在MERS-CoV的S1亚基还包括RBD，介导病毒和靶细胞[之间的连接54，55，58，59 ]。不像SARS冠状病毒，MERS-CoV的需要DPP4（也称为CD26），作为其细胞受体[ 60，61 ]，但不ACE2。MERS-CoV和SARS-CoV的RBD不同，尽管它们在核心子结构域中具有高度的结构相似性，从而解释了上述不同的关键受体[57，62 ]。RBD的核心子结构域由三个二硫键稳定，并包括一个五链反平行β-折叠和几个连接螺旋。所述RBM包括一个四股反向平行的β片层，用于经由环路[连接到该核心57，62 ]。两个N连接的聚糖N410和N487分别位于核心和RBM中。特别是，RBM的484-567位残基负责与DPP4的细胞外β-螺旋结构域相互作用。MERS-CoV的融合核心形成与SARS-CoV相似。但是，它是从其他冠状，如鼠标肝炎病毒（MHV）和冠状-NL63 [不同63，64，65，66]。

5.2。SARS-CoV和MERS-CoV S蛋白的功能

在SARS-CoV的S蛋白起着病毒感染和发病机理[关键作用67，68 ]。的S1亚基识别并结合到宿主受体，并在S2随后的构象变化亚基病毒包膜与宿主细胞膜[之间居间融合69，70 ]。在S1亚基的RBD是负责病毒结合于宿主细胞受体[ 61，70，71 ]。ACE2是SARS-CoV的功能性受体，在其18个残基中与SARS-CoV的RBD中的14个氨基酸接触[ 53 ]。在S1亚基的RBD是负责病毒结合于宿主细胞受体[ 61，70，71 ]。RBD中的R453位和ACE2中的K341位在复合物的形成中起着不可或缺的作用[ 72 ]。此外，S蛋白的RBD中的N479和T487是与ACE2亲和力的关键位置[ 52 ]，而RBD中的R441或D454影响RBD和ACE2之间的抗原结构和结合活性[ 73 ]。从融合前结构到融合后结构，S1亚基中的RBD与受体ACE2的结合会刺激S2的构象变化。因此，假定的融合肽（氨基酸770–788）[ 74]构建在宿主的靶细胞膜中。同时，由HR1和HR2结构域组成的六螺旋束融合核心结构用于使病毒包膜和靶细胞膜紧密接近并有助于融合[ 74 ]。MERS-CoV S2亚基类似于SARS-CoV的S2亚基，负责膜融合。在S2中，HR1和HR2区域发挥重要和互补的作用[ 56，63 ]。此外，SARS-CoV显示了通过其他潜在受体与宿主细胞结合的替代方法。细胞特异性的树突状细胞间粘附分子3敛非整合（DC-SIGN）和/或肝/淋巴结-SIGN（L-SIGN）都是这样的受体[的两个实例29，75]。S蛋白的109、118、119、158、227、589和699位的七个残基位点显示天冬酰胺连接的糖基化对于DC-SIGN或L-SIGN介导的病毒进入至关重要。这些残基与ACE2结合域不同，其功能独立于ACE2 [ 76 ]。

5.3。基于SARS-CoV和MERS-CoV S蛋白的疫苗

为了控制病毒的爆发，已经针对SARS-CoV和MERS-CoV进行了疫苗接种。不同疫苗有多种方法，表3列出了这些疫苗的开发和优缺点（该表包括2013年以来关于SARS-CoV和MERS-CoV的更新;与SARS-CoV相关的部分已由Graham等人进行了修改。（《自然评论微生物学》，2013年[ 77 ]）。

表3. SARS-CoV和MERS-CoV的疫苗策略。

重要的是，在SARS-CoV和MERS-CoV的所有功能/非功能结构蛋白中，S蛋白是主要的抗原成分，可诱导抗体阻断病毒结合，刺激宿主免疫应答，融合或中和抗体和/或保护免疫系统免受病毒感染。因此，已经选择了S蛋白作为开发疫苗的重要靶标。已经指出，对亚基S1产生的抗体（氨基酸485-625）或S2（氨基酸1029至1192年）中和感染SARS-CoV的中Vero E6细胞[菌株78，79]。研究人员已经构建了一种减毒副流感病毒，该病毒编码SARS-CoV Urbani株的全长S蛋白，用于接种非洲绿猴。这种疫苗可以保护猴子免于随后的同源SARS-CoV感染，证明了用S蛋白进行的高效免疫[ 80 ]。小鼠模型中的其他研究构建了一种编码SARS-CoV Urbani株全长S蛋白的DNA疫苗，该疫苗不仅诱导T细胞和中和抗体反应，而且还刺激了保护性免疫[ 81 ]。此外，猴子或小鼠接种了高度减毒的改良疫苗病毒Ankara，该病毒编码SARS-CoV株HKU39849或Urbani的全长S蛋白[ 82]。然而，全长度S基于蛋白质的疫苗SARS可诱导有害的免疫应答，引起接种的动物的肝损伤或与同源SARS-CoV的[受到挑战后增强感染83，84 ]。因此，研究人员担心包括全长SARS-CoV S蛋白的疫苗的安全性和最终保护功效。

仍然没有针对MERS-CoV的商业疫苗[ 26 ]。靶向S蛋白，其负责病毒进入多个候选疫苗，已经开发了包括亚单位疫苗[ 85，86 ]，重组载体疫苗[ 87，88 ]，和DNA疫苗[ 89，90 ]。重要的是，与S蛋白的其他区域相比，RBD片段在小鼠中诱导了最高滴度的IgG抗体[ 85 ]。经过修饰的疫苗，包括安卡拉和表达MERS-CoV S糖蛋白的腺病毒的重组载体，在小鼠中显示出免疫原性[ 25]。减毒活疫苗也显示出保护功能，但存在关于减毒程度的担忧[ 91 ]。经鼻内接种CoV N蛋白后，产生气道记忆CD4 T细胞，并在CoV攻击后介导保护作用[ 92 ]。这些细胞可以在感染的早期诱导抗病毒的先天应答，并通过刺激重组树突状细胞迁移和CD8 T细胞动员促进CD8 T细胞应答[ 92 ]。刺激气道记忆CD4 T细胞应该被视为任何HCoV疫苗策略的重要组成部分，因为这些CD4 T细胞的目标是与其他几种CoV交叉反应的N蛋白内的保守表位[ 92]。]。此外，表达MERS-CoV S1基因的DNA疫苗在小鼠中产生了抗原特异性的体液和细胞免疫反应[ 89 ]。

5.4。基于蛋白质的SARS-CoV和MERS-CoV治疗药物

尽管存在有关SARS-CoV和MERS-CoV疗法的广泛研究报告，但尚无法确定治疗在患者暴发期间是否使患者受益。在缺乏针对SARS-CoV和MERS-CoV的基本的，临床证明的有效抗病毒治疗的情况下，患者主要接受辅助治疗，并辅以多种药物组合。正在考虑几种方法来治疗SARS-CoV [ 113 ]和MERS-CoV的感染（表4，先前由de Wit等人在Nature Reviews Microbiology，2016 [ 10 ]中审查过的MERS-CoV相关表），包括抗体，IFN，病毒和宿主蛋白酶抑制剂的使用。

表4. 重症急性呼吸综合征（SARS）和MERS的潜在疗法。

SARS-CoV的S蛋白的至关重要的作用使该蛋白成为重要的治疗靶标，许多研究已经探索了潜在的治疗方法。首先，可以将阻断RBD [ 114 ]和ACE2 [ 76 ] 衍生的RBD-ACE2结合的肽开发为抗SARS-CoV感染的新型疗法。其次，与S蛋白结合的肽干扰S1和S2的切割。该步骤抑制了功能性S1和S2亚基的产生以及随后的病毒包膜与宿主细胞膜的融合。第三，抗SARS-CoV的肽通过形成融合活性芯阻断HR1-HR2相互作用有病毒融合抑制活性以微摩尔水平[ 115，116，117]。然而，潜在选择具有改变的宿主范围表型的逃避突变体是该策略的缺点之一，需要进一步修改[ 118 ]。此外，靶向SARS冠状病毒的S蛋白的什锦片段的小鼠单克隆抗体（mAb）已有效地抑制SARS-CoV感染[ 79，119，120，121，122 ]。从感染SARS-CoV的[患者的B细胞中产生了一系列的中和人mAb的123，124 ]。另一个策略中使用的用全长SARS-CoV的蛋白S [免疫人免疫球蛋白的转基因小鼠125，126，127 ]。80R和CR3014结合ACE2受体是S-特异性mAb [实例128，129 ]。

类似地，已经针对MERS-CoV开发的治疗剂基于S蛋白，并且基本上抑制受体的结合或膜蛋白的融合，从而导致抑制MERS-CoV感染。这些方法主要涉及肽融合抑制剂[ 56，63，116，130 ]，抗MERS-CoV的中和性单克隆抗体[ 86，131 ]，抗DPP4单抗[ 86，132，133 ]，DPP4拮抗剂[ 134 ]，和蛋白酶抑制剂[ 135，136，137]。但是，这些抗MERS-CoV治愈剂均未获准用于人类商业用途。

6. SARS和MERS-CoV的动物模型

国际协调与合作导致对SARS-CoV和MERS-CoV的快速识别。为应对SARS-CoV和MERS-CoV疫情而建立的应急控制措施和实验室检测系统都是典范。为了建立针对SARS和MERS的最佳预防和控制策略，尽管已报告了一些矛盾的结果，但在多个实验室中仍在努力开发动物模型。因此，有必要比较和记录不同动物模型的特征和缺点，以更好地了解病毒的复制，传播，发病机理，预防和治疗。值得注意的是，有人提出了几种动物作为SARS-CoV的合适疾病模型，但是大多数实验动物对MERS-CoV感染是难治性的或仅半容许的。

6.1。SARS冠状病毒的动物模型

已在小鼠，叙利亚金毛和中国仓鼠，猫鼬和非人类灵长类动物中研究了SARS-CoV复制。在老年动物中观察到SARS最严重的症状。为了发展高龄导致死亡率增加的流行病学症状，已经建立了SARS-CoV的老年小鼠模型。还开发了表达人ACE2的转基因小鼠，以模仿人类中的SARS-CoV感染。已经在基因组和蛋白质组学水平上对一些动物模型进行了测试和分析，以研究SARS的发病机理。

6.1.1。鼠标型号

其已被用作SARS-CoV的感染的动物模型小鼠物种包括的BALB / c [ 149，150 ]，C57BL6（B6）[ 151 ]，和129SvEv谱系小鼠。基于这些易感动物，可获得最相关的转基因和基因敲除品系[ 152 ]。信号转导和转录1的活化剂（STAT1）和敲除髓样分化初级应答88（MYD88）敲除的小鼠[ 149，151，153，154]是具有先天性免疫缺陷的小鼠模型的实例，并且此类动物表现出疾病的严重影响，例如肺炎，细支气管炎和体重减轻，并且通常在感染后9天内死亡。值得注意的是，与衰老小鼠相比，年轻小鼠需要更多的突变和传代才能产生SARS-CoV小鼠适应株。在一岁的动物中观察到更严重的病理损伤和死亡率增加，与其他位置的突变少沿着整个基因组[ 98，155，156，157，158，159]。用SARS-CoV鼻内接种4至8周龄的BALB / c或B6小鼠会导致上呼吸道鼻甲鼻甲和下呼吸道肺部病毒滴度高，这种模型是高度可重复的无发病率或死亡率[的任何迹象149，151 ]。在亚致死性感染的小鼠中可能产生中和抗体反应，从而使受体免受随后的致命攻击，这很可能反映出流行期间受感染人类的状况[ 160 ]。但是，在感染后的第2-3天（pi），病毒在呼吸道中的复制达到峰值，但并未伴有大量的肺部炎症或肺炎。到感染后第5-7天，该病毒已从肺部清除[149，151 ]。显然，病毒血症在患者中是常见且持久的，而在小鼠模型中则很少见且是短暂的[ 161 ]。因此小鼠可作为疫苗，免疫预防，和针对SARS-CoV的[抗病毒药物评价的稳定的和可再现的动物模型81，96，109，124，149，162，163，164，165，166 ] 。

6.1.2。仓鼠模型

金黄色叙利亚和中国仓鼠也进行了评估，并且由于在呼吸道的病毒复制的高滴度，以弥漫性肺泡损伤，间质性肺炎和肺实[相关证明是SARS冠状病毒感染的优秀机型，104，167，168，169]。在感染后第2天，在下呼吸道检测到病毒复制的最高水平，并且在感染后7-10天清除了病毒，没有明显的临床疾病。类似于小鼠，仓鼠感染也产生后续的SARS-CoV的挑战[保护中和抗体应答104，170]。从非常高的效价和可再现的肺部病理病变SARS-CoV的感染的仓鼠得到的，该动物模型是非常适用于SARS [的免疫预防和治疗研究104，170 ]。但是，在遗传上建立的动物系以及仓鼠模型的准确免疫学和细胞生物标记方面，资源仍然有限。

6.1.3。雪貂模型

雪貂被认为是易受SARS-CoV感染[ 171 ]，但也可以在低的水平通过直接接触[传播病毒84，172，173，174 ]。他们表现出不同的研究[多样的临床症状171，174 ]。重要的是，雪貂可能出现发热，这是SARS冠状病毒感染的患者[的特征性临床症状93，175]。与啮齿动物模型相似，SARS-CoV感染雪貂不会导致明显的死亡率。然而，关于雪貂模型的组织病理学损害和临床观察的严重性，仍有一些矛盾的报道需要进一步研究。

6.1.4。非人类灵长类动物模型

评价了几种非人类灵长类动物（NHP）作为SARS的动物模型。至少有六个NHP种测试包括三名旧世界猴：恒河猴[ 176，177，178，179，180 ]，食蟹猴[ 177，181，182 ]，和非洲绿猴[ 177 ]; 三只新世界猴：普通狨猴[ 183 ]，松鼠猴，和偲绢毛猴[ 176，177，178，181，182，183，184]。除了松鼠猴和胡子的绢毛猴[ 185 ]，所有评估的NHP物种都促进了SARS-CoV的复制[ 186 ]。在猕猴，食蟹猕猴和非洲绿猴的呼吸道中检测到病毒复制。肺炎在每个在不同的研究中[这些物种的观察176，177，178，182 ]。受SARS感染的普通mar猴出现发烧，水样腹泻，肺炎和肝炎[ 183]。不幸的是，对食蟹猕猴和恒河猴猕猴的临床症状的研究得出了相互矛盾的结果，因此需要进一步研究。在此类研究中缺乏可重复性的主要原因可能是样本量有限。

6.2。MERS-CoV的动物模型

迫切需要MERS感染的小型动物模型，以阐明MERS的发病机理并探索潜在的疫苗和抗病毒药物。以前的研究已经证明，在拟订这一模式，困难如小鼠[ 187，188 ]，雪貂[ 134 ]，豚鼠[ 189 ]和仓鼠[ 189 ]不容易受到实验MERS-CoV感染主要是因为他们同源的DPP4分子不充当MERS-CoV进入的受体。给予高剂量的MERS-CoV后，在这些动物中未检测到病毒复制[ 190]。在使用新西兰白兔的动物模型中，无论在呼吸道中是否存在可检测的病毒RNA以及在鼻甲中观察到中度坏死的事实，这些动物均未显示疾病的临床症状[ 191 ]。在另一项研究中，用MERS-CoV感染仓鼠的尝试并未成功[ 192 ]。然而，尽管如此，MERS-CoV是一种广泛的体外宿主病毒[ 25 ]，并希望在不久的将来能改善可复制和稳定的人类MERS-CoV感染动物模型。

6.2.1。MERS感染的小鼠模型

尽管野生型啮齿动物是不容易MERS-CoV感染[ 188 ]，研究人员已经开发出多种车型，其中小鼠易受MERS-CoV感染[ 193，194，195 ]。2014年报道的首个MERS感染小鼠模型涉及通过鼻内编码人类DPP4（hDPP4）分子的重组腺病毒5转导动物，这导致MERS-CoV在肺中复制。该小鼠模型还显示出间质性肺炎的临床症状，包括炎性细胞浸润，肺泡增厚和轻度浮肿[ 195]。但是，此模型有某些限制，例如hDPP4的不受控制的表达和分布。2015年，据报道建立了hDPP4转基因小鼠[ 194 ]。MERS-CoV可以有效感染这种小鼠模型。然而，类似于SARS-CoV感染的ACE2转基因小鼠[ 196 ]，系统性表达导致多器官损伤[ 194 ]，导致动物死亡。最近，同源基因hDPP4几个MERS使用转基因小鼠模型[ 193，197]。值得注意的是，hDPP4敲入（KI）小鼠显示有效的受体结合，其中小鼠DPP4基因片段已被同源的人DPP4片段置换。此外，经过30次连续传代后，hDPP4-KI小鼠的肺中产生了包含13–22个突变的小鼠适应性MERS-CoV株（MERS _MA），在该小鼠模型中引起有效的体重减轻和死亡率[ 193 ]。该hDPP4-KI小鼠和MERS _MA菌株均提供了更好的工具来探索MERS的发病机理和潜在的新疗法。

6.2.2。骆驼科

作为MERS-CoV的储存库，单峰骆驼在施用MERS-CoV后表现出轻度的上呼吸道感染[ 198]。在羊驼MERS冠状病毒感染口鼻，骆驼科内近亲，导致了无症状感染，没有上限或下呼吸道疾病的征兆[ 199，200 ]。另外，由于它们的高成本和相对大的尺寸，这些动物模型不能用于MERS的高通量研究。

6.2.3。非人类灵长类

NHP中，如恒河猴[ 201 ]和普通狨猴[ 202 ]，可用于研究温和MERS-CoV感染的发病机制和评价对人类的新疗法有用的模型，虽然复制和疾病严重程度而变化[ 192，201，203，204 ]。MERS-CoV引起恒河猴的短暂下呼吸道感染，并伴有肺炎。在感染后第1天观察到临床体征，最早在感染后第4天就消失了[ 201]。在感染中早期观察到相对轻度的临床症状，没有死亡，这表明恒河猴无法概括人类病例中的严重感染。然而，用IFN-α和利巴韦林治疗被MERS-CoV感染的恒河猴减少了病毒复制，减轻了宿主反应，并改善了临床结局[ 205 ]。根据研究，在普通mar猴中，MERS-CoV的感染表现出不同程度的破坏，但在人类中成功复制了MERS-CoV感染的若干特征。重要的是，一项研究表明感染已成为进行性严重肺炎[ 203]，而其他小组则发现，经气管内给药，感染了MERS-CoV的普通mar猴只会发展出轻度至中度的非致命性呼吸道疾病[ 206 ]。

7.宿主受体在SARS-CoV和MERS-CoV动物模型中的作用

宿主受限，在各种动物模型中均未观察到或临床症状受限的原因很复杂。宿主受体与SARS和MERS的功能蛋白之间的相互作用分别起着重要的作用。在SARS冠状病毒感染的动物模型中，研究人员比较了与几种物种的S蛋白RBD相互作用的ACE2氨基酸。与这些物种的允许性质一致，mar猴和仓鼠的ACE2残基与hACE2的残基相似[ 53 ]。相比之下，小鼠ACE2的许多残基与hACE2的残基不同，这与SARS-CoV在小鼠细胞[ 207 ]和幼鼠肺部[ 149 ]中的复制减少有关。]。大鼠ACE2相对于hACE2的位置353（组氨酸）和82（天冬酰胺）的变化部分破坏了S蛋白-DPP4的相互作用，并导致结合的废除。有趣的是，雪貂允许SARS-CoV感染，但它们的大多数ACE2相互作用残基与hACE2的残基不同[ 53 ]，而麝香和雪貂之间的许多ACE2残基相同，这可能导致相似的亲和力[ 208] ]。对于MERS-CoV，S蛋白RBD的14个残基与hDPP4的15个残基直接接触[ 57]。人DPP4与其他物种的结合亲和力的比较表明，人DPP4对MERS-CoV的S蛋白具有最高的亲和力，其亲和力递减顺序如下：人>马>骆驼>山羊>蝙蝠[ 209 ] 。进一步的证据表明，MERS冠状病毒的宿主限制显着地依赖于DPP4的序列，如氨基酸残基中的DPP4的带S蛋白在小鼠中的RBD [连接器的表征187，210 ]，仓鼠和棉大鼠[ 210]。然而，猕猴和普通mar猴之间疾病严重程度的多样性表明，其他宿主因素可能会影响病毒的感染和复制，例如存在S裂解蛋白酶[ 187 ]。总的来说，尽管受体-S蛋白相互作用的结构分析不能完全解释宿主限制性的所有观察结果，但它们与几种动物模型中复制的改善相一致，并且它应该是小动物模型开发的首要且引人注目的焦点。这些对宿主亲和力的特殊残基对于建立增强SARS和MERS的允许性和感染性的转基因动物模型很重要。

8.展望与总结

与SARS-CoV的解决方案没有更多的报道病例不同，MERS-CoV的持续爆发对公共卫生构成了持续威胁。应当指出的是，目前尚无针对HCoV的特异性治疗方法，因此有必要进一步研究HCoV感染的发病机理，以鉴定合适的治疗靶标。因此，目前，预防病毒传播对于限制MERS的传播至关重要。医院感染的比例很高，表明医院的预防措施尚未得到充分实施。另外，作为新兴的人畜共患病毒，防止单峰骆驼传播是减少MERS病例数量的另一种可能性。关于临床疗法，

必须对潜在的治疗方法进行体外和体内研究，以选择最有希望的选择。因此，建立稳定的和可重复的MERS动物模型，尤其是在NHP中，是向前迈出了决定性的一步。研发针对SARS和MERS的标准化和可控疗法的下一步将是在人体中进行临床试验，验证剂量和时间的标准方案，并在未来爆发期间实时采集数据，以监测特定的不良反应并帮助告知治疗方法。

SARS和MERS爆发产生的全面教训和经验为如何应对未来出现的和重新出现的传染原提供了宝贵的见识和进步。第一步是通过有效的诊断测定法快速鉴定病原体，然后是实施预防措施，包括提高对新药的认识，报告和记录（可疑）病例以及在医疗机构进行感染控制管理。当前需要专注于这些生物的流行病学的研究，尤其是在病原体传播和潜在的宿主和/或中间宿主方面。应提倡动物模型以及预防和治疗方法，然后进行快速的临床试验。

我们对新出现的冠状病毒的日益了解将伴随着合理设计治疗药物的机会增加。重要的是，了解这些基本信息不仅有助于我们应对SARS-CoV和MERS-CoV的公共卫生准备工作，而且还有助于为可能出现的新型冠状病毒做准备。

资金

该研究由CAMS医学创新科学基金（CIFMS）资助，授权号2016-12M-2-006。

致谢

感谢Edanz Group中国（www.liwenbianji.cn/ac）的Liwen Bianji的 Kate Fox，DPhil 编辑了该手稿的英文文本。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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病毒，EISSN 1999-4915，由MDPI AG发布

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